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医疗器械研发环节
相关法律风险解析
医疗器械研发环节作为医疗器械生命周期的起始环节，决定着该医疗器械能否成功上市。由于其直接关系人体健康和生命安全，医疗器械行业一直都是监管部门重点关注的行业之一。本文结合行政处罚案例，梳理解读医疗器械研发环节的监管要求及相关法律风险。
监管法规汇总
医疗器械研发环节概述
（一）全流程概述
医疗器械研发环节一般指产品研制到获得注册许可或者备案的过程，一般流程包含产品研制、注册检验、临床评价、注册申请、技术审评、注册许可、上市后再评价。其中临床评价和注册审批环节作为主管机关审查该医疗器械是否能够获得注册许可的关键环节，更需要医疗器械研发企业事先进行合规研制及审查准备，以便尽快取得注册许可，减少企业研发成本。
（二）临床评价环节概述
《医疗器械临床评价技术指导原则》第1条规定：医疗器械临床评价是指采用科学合理的方法对临床数据进行分析、评价，以确认医疗器械在其适用范围内的安全性、有效性的活动。临床评价可通过临床试验等多种手段收集注册申请的数据及资料，目前临床评价的数据/文件来源主要存在以下三种途径：第一类是临床文献数据；第二类是临床经验数据，该类临床数据来源于除临床试验外的临床使用，与申报产品或同品种医疗器械相关；第三类是通过临床试验产生的数据。
《医疗器械监督管理条例（2021修订）》第二十四条规定：“医疗器械产品注册、备案，应当进行临床评价。删除了“原则上，二类、三类医疗器械均需进行临床试验，除非属于三种例外情形。”该规定的变化体现国家监管机构对医疗器械注册许可标准的降低，临床试验不再是任何类别医疗器械注册审批的强制性要求，只要企业提供的数据能够证明医疗器械安全性和有效性，就可以获得注册许可。同时，依据《医疗器械监督管理条例（2021修订）》第25条第2款规定，“按照国务院药品监督管理部门的规定，进行医疗器械临床评价时，已有临床文献资料、临床数据不足以确认产品安全、有效的医疗器械，应当开展临床试验。”故如果根据已有的文献资料和临床数据不能证明该医疗器械具备安全性和有效性的，企业应当进行该医疗器械临床试验，以此来支撑其获得注册许可的标准要求。
《医疗器械监督管理条例（2021修订）》第24条还明确了2种免于临床评价的情形：（一）工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；（二）其他通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的。临床评价的核心是为证明医疗器械的安全性和有效性，如果符合上述规定的情形，即该医疗器械已被市场证明具有安全性、有效性或其他更简易的方式可以证明其符合注册标准的，企业无需提供材料以备临床评价，《医疗器械监督管理条例（2021修订）》条文的修订，可以极大程度地简化注册流程，加快医疗器械审批上市，减少企业研发成本，促进医疗器械的研发与创新。
（三）注册审批环节概述
1、医疗器械应急审批
2021年12月29日，国家药品监督管理局颁布实施了《医疗器械应急审批程序》。该审批程序主要适用于突发公共卫生事件应急所需，且在我国境内尚无同类产品上市，或虽在我国境内已有同类产品上市，但产品供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要，并经国家药监局确认的境内第三类和进口第二类、第三类医疗器械的审批。
具体流程为：（1）境内注册申请人应当将产品应急所需的情况及产品研发情况告知相应的省、自治区、直辖市药品监督管理局；(2) 应当向国家药监局受理部门提交《医疗器械应急审批申请表》和产品研究综述资料及相关说明;(3)国家药监局进行评估及确认，省、自治区、直辖市药品监督管理局组织开展质量管理体系核查；（4）国家药监局医疗器械技术审评中心进行技术审评，技术审评结束后，完成行政审批。
需要注意的是，国家药监局确认该医疗器械属于应急审批范围，注册申请人应当在90日内按照注册要求完成注册申报资料准备并获得注册申请审理，否则将失去应急审批注册机会。
2、创新医疗器械特别审查
2018年12月1日，国家药品监督管理局颁布实施了《创新医疗器械特别审查程序》，该文件第二条明确规定创新医疗器械特别审查程序的适用范围：（1）申请人通过其主导的技术创新活动，在中国依法拥有产品核心技术发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权，创新医疗器械特别审查申请时间距专利授权公告日不超过5年；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开，并由国家知识产权局专利检索咨询中心出具检索报告，报告载明产品核心技术方案具备新颖性和创造性；（2）申请人已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源；（3）产品主要工作原理或者作用机理为国内首创，产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，技术上处于国际领先水平，且具有显著的临床应用价值。
具体流程为：（1）境内或境外申请人向其所在地的省级药品监督管理部门提出创新医疗器械特别审批申请；（2）省级药品监督管理部门进行初审，初审通过后上报国家药品监督管理局行政事项受理服务和投诉举报中心；（3）受理和举报中心对创新医疗器械特别审查申请申报资料进行形式审查；（4）医疗器械技术审评中心创新医疗器械审查办公室组织专家进行审查，确认是否符合本程序中创新医疗器械的定义。
需要注意的是，如果申请人全部核心技术发明专利申请被驳回或视为撤回或失去产品全部核心技术发明专利专利权或者使用权的，国家药品监督管理局有权终止创新医疗器械特别审查程序。
3、医疗器械优先审批
2017年1月1日，原国家食品药品监督管理总局发布施行了《医疗器械优先审批程序》，该程序适用于（1）符合下列情形之一的医疗器械：诊断或者治疗罕见病，且具有明显临床优势；诊断或者治疗恶性肿瘤，且具有明显临床优势；诊断或者治疗老年人特有和多发疾病，且目前尚无有效诊断或者治疗手段；专用于儿童，且具有明显临床优势；临床急需，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械。（2）列入国家科技重大专项或者国家重点研发计划的医疗器械。（3）其他应当优先审批的医疗器械（需由国家药监局广泛听取意见，并组织专家论证后确定）。
具体流程为：（1）申请人应当向国家药品监督管理局提出优先审批申请；（2）国家药品监督管理总局医疗器械注册申请受理部门对优先审批申请材料进行形式审查，审查通过后，转交国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）进行审核；（3）器审中心每月集中组织专家论证审核，出具审核意见，符合优先审批情形的，拟定予以优先审批；（4）器审中心将拟定优先审批项目的申请人、产品名称、受理号在其网站上予以公示，公示期内无异议的，即优先进入审评程序，并告知申请人。
创新医疗器械特别审查与医疗器械优先审批程序在流程及优惠待遇上具有很多相似点，但应当注意两者的本质区别，即创新医疗器械特别审查程序关注的是具有创新性的医疗器械，强调技术独创和领先；而医疗器械优先审批程序则侧重于具有临床优势的或是临床急需的医疗器械。
4、医疗器械附条件批准上市
2019年12月17日，国家药品监督管理局发布了《医疗器械附条件批准上市指导原则》，旨在解决严重危及生命疾病的临床治疗需求，同时加快相关医疗器械的审评审批。附条件上市批准应当满足的基本要求是：（1）充分考虑医疗器械上市后预期收集的数据与上市前已收集的数据之间的平衡性，并综合评估产品的风险受益；（2）上市前已收集的数据应当能够证明医疗器械已显示疗效并能合理预测或者判断其临床价值；（3）申报产品附条件批准上市的受益风险比大于剩余风险；（4）在申报产品注册申请过程中及附条件批准上市后，申请人、注册人应当按照既定临床试验方案继续开展临床试验和完成其他研究工作及要求；（5）申报产品注册申请资料应当符合医疗器械注册申请其他要求。
附条件上市批准除满足以上基本要求外，还应当满足以下要求：（1）对于临床前研究要求。即申请人提供的资料应当合理验证申报产品的安全性和有效性，并对可能存在的风险进行充分评定。（2）上市前临床研究要求。临床试验方案和统计分析方法应当科学合理；申请人可以将显示疗效并合理评估临床价值的替代指标纳入到研究设计中；临床试验替代指标的确定需要综合科学证据进行判断；临床试验数据应当证明产品已显示疗效并能合理评估临床价值；申请人可以就附带条件与审评机构进行沟通；申请人应当充分评估临床试验数据显示的产品风险。（3）附条件要求。医疗器械注册人应当在医疗器械注册证的有效期之前完成。（4）上市后监测要求。注册人应当加强对附条件批准上市医疗器械的后续监测，持续对申报产品的受益和风险开展监测与评估。
医疗器械研发重点环节法律风险解析
（一）医疗器械临床试验法律风险解析
依据《医疗器械监督管理条例（2021修订）》第93、94条及《医疗器械注册与备案管理办法》第108条规定，如果申请人未按照规定开展医疗器械临床试验，除了被监管部门责令改正或者立即停止临床试验外，还可能面临5万元以上10万元以下的罚款；造成严重后果的，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验，由卫生主管部门对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，依法给予处分。
在北京市市场监督管理局作出的京市监罚字〔2021〕76号行政处罚案例中，摩胜（北京）医疗器械有限公司申请注册的多维全导联同步立体心电图仪型号MD-106，在福建省立医院临床试验中涉嫌临床试验资料造假。北京市市场监督管理局认为，当事人未按规定开展临床试验的行为违反了《医疗器械监督管理条例》第九条第二款和《医疗器械注册管理办法》第十一条的规定，当事人违反行为属于违反许可类行政审批事项的情形，罚款人民币30000.00元。
（二）医疗器械注册备案法律风险解析
《医疗器械注册与备案管理办法》第11条规定医疗器械注册、备案应当遵守相关法律、法规、规章、强制性标准，遵循医疗器械安全和性能基本原则，参照相关技术指导原则，证明注册、备案的医疗器械安全、有效、质量可控，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。申请人或者备案人申请注册或者办理备案，应遵循医疗器械安全有效基本要求，保证研制过程规范，所有数据真实、完整和可溯源。此外，《医疗器械监督管理条例（2021修订）》第83条第1款在法律责任部分对提供虚假注册资料或备案资料等违法违规行为明确予以处罚，如提供虚假资料或采取其他欺骗手段取得医疗器械注册证的，不予行政许可，已经取得行政许可的，由作出行政许可决定的部门撤销行政许可，没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上30倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，终身禁止其从事医疗器械生产经营活动。
在广州市海珠区市场监督管理局作出的穗海市监处罚〔2022〕346号案例中，广州康美特假肢有限公司变更生产地址后，未对其第一类医疗器械生产备案凭证进行变更，且当事人变更生产地址导致生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求的事项，未向原生产备案部门报告。当事人第一类医疗器械生产备案凭证内容发生变化后未变更备案的行为，违反了《医疗器械生产监督管理办法》（2017年修正、2022年5月1日废止）第二十一条“第一类医疗器械生产备案凭证内容发生变化的，应当变更备案。”的规定，构成了未按规定向食品药品监督管理部门的违法行为。依据《医疗器械生产监督管理办法》（2017年修正、2022年5月1日废止）第六十四条“从事第一类医疗器械生产活动未按规定向食品药品监督管理部门备案的，按照《医疗器械监督管理条例》第六十五条第一款的规定处罚；备案时提供虚假资料的，按照《医疗器械监督管理条例》第六十五条第二款的规定处罚。”现责令当事人立即改正违法行为。当事人在医疗器械的生产条件发生变化后，未向原生产备案部门报告的行为，违反了《医疗器械监督管理条例》第三十六条“医疗器械的生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求的，医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应当立即采取整改措施；可能影响医疗器械安全、有效的，应当立即停止生产活动，并向原生产许可或者生产备案部门报告。”的规定。综上，现责令当事人立即改正违法行为，并处以罚款壹万伍仟元。
结语
医疗器械研发环节应重点关注临床试验环节及注册备案环节，依据相应监管规定，当临床试验作为企业研发的必要环节时，应当依法开展临床试验，并获得可靠的注册申报试验数据。在注册申报时，根据医疗器械的类别采取对应的注册申报流程，以期成功实现医疗器械上市生产。
